Deletion 22q13

Am Universitätsklinikum der TU Dresden wurde man auf ein Kind  aufmerksam, und eine daraufhin durchgeführte zytogenetische Analyse ergab ein verkürztes Chromosom 22. Bei einer genauen Auswertung der G-Bänder stellte sich heraus, daß die Bande 22q13.2 deletiert war. Über die genaue Ausdehnung der Deletion konnten auf diesem Wege allerdings keine Aussagen getroffen werden. Deshalb wurde der Fall zur molekulargenetischen Analyse übergeben, und die Ergebnisse sollen in der vorliegenden Arbeit dargestellt werden.

Fallbeschreibung

Die nachfolgenden klinischen und zytogenetischen Befunde wurden an der Universitätsklinik der TU Dresden erstellt und freundlicherweise zur Verwendung in dieser Arbeit zur Verfügung gestellt. In den nachfolgenden Abschnitten sind die wichtigsten Informationen zusammengefaßt.

Das Mädchen wurde am 01.03.1992 als 2. Kind gesunder, nicht miteinander verwandter Eltern geboren. Die Mutter war zu diesem Zeitpunkt 26, der Vater 28 Jahre alt. Das erste Kind des Ehepaares ist gesund. In der Schwangerschaft fielen der Mutter spärliche Kindsbewegungen auf, doch die Geburt erfolgte termingerecht und spontan in der 39. Woche. Sowohl Geburtsgewicht (3350kg), Geburtslänge (51 cm) als auch Kopfumfang (35 cm) waren ohne Auffälligkeiten. Als außergewöhnlich wurde eine verlängerte Neugeborenengelbsucht (Ikterus prolongatus) bewertet, die mit einer Dauer von 3 Wochen länger als normal (bis 10.Tag) anhielt.

Wachstum und Gewichtsentwicklung

Bereits im 1. Lebensjahr fiel das starke Wachstum auf. Mit 14 Monaten war das Mädchen 87,5 cm groß und 13,8 kg schwer und die Kochenreife entsprach zu diesem Zeitpunkt 12 Monaten. Man konnte weiterhin progredientes Abweichen des Wachstums und Gewichtes von der 97. Perzentile beobachten. Mit 3 Jahren war das Kind bereits 108,4 cm groß und wog 19 kg mit geringer Akzelleration der Knochenreife von ½ Jahr. Daneben wurde eine frühzeitige Dentition festgestellt.

P hänotypische Beurteilung

Es handelt sich um ein pastöses Kind mit plumpen Gesichtszügen, großen Händen und Füßen, sowie Nageldystrophien an den Fingern und Zehen. Die klinische Untersuchung ergab weiter einen außergewöhnlich langen Schädel (Makrodolichozephalus) mit betonter Stirn, hohem, spitzem Gaumen, sowie Epikanthus. Im Alter von 3 Jahren trat ein deutlicher Gestaltwandel des Gesichts ein. Das Gesicht ist jetzt vorwiegend längsoval mit prominentem Kinn und großer Nase.

Statomotorische und geistige Entwicklung

Es liegt bei dem Kind eine schwerwiegende Entwicklungsverzögerung vor. Im 3. Monat konnte der Kopf nur kurz angehoben weden, mit 1 Jahr konnte das Mädchen noch nicht sitzen und zeigte keinerlei Stehbereitschaft. Die Finger wurden immer im Faustschluß gehalten, die Daumen dabei adduziert. Außerdem wurde eine hochgradige Muskelhypotonie diagnostiziert. Mit 18 Monaten erst ließ sich freies Sitzen und Robben beobachten, mit 21 Monaten dann freies Stehen, mit 30 Monaten Laufen an der Hand und mit 3 Jahren konnte das Mädchen schließlich frei laufen. Aber sie ist bis zum heutigen Zeitpunkt nicht in der Lage zu sprechen, oder auch nur einfachste Worte zu bilden.

Darüberhinaus spielt das Kind nicht, zeigt keinerlei Interesse an seiner Umwelt und hat überhaupt keinen Kontakt zu seiner Mutter aufgebaut. Man könnte sagen, daß das Mädchen in seinem Verhalten teilautistische Züge aufweist.

Weitere Untersuchungen

Eine Kardiosonographie ergab einen kleinen Atrium-Septum-Defekt (ASDII) und im Ultraschall wurde eine beidseitige Vergrößerung der Nieren festgestellt.

Bei einer MRT (Magnetresonanz-Tomographie) des Schädels wurde eine Hypoplasie beider Stirn- und Schläfenlappen des Gehirns (symmetrische fronto-temporale Hypoplasie) mit deutlich erweiterteten externen Liquorräumen diagnostiziert. Zusätzlich wurde eine Reifungsstörung der grauen Substanz festgestellt, während die Bereiche der weißen Substanz, Hirnventrikel und Kleinhirn ein normales Bild ergaben.

Bei einer Audiometrie zeigte sich eine beidseitige sensoneurale Schwerhörigkeit. Endokrinologische Untersuchungen, sowie ein umfangreiches Blutbild blieben ohne pathologischen Befund.

Zytogenetischer Befund

Die zytogenentische Analyse von Lymphozyten-Chromosomen wurde nach Standardbänderungstechniken (GTG-Banding ) aus zwei verschiedenen Kulturansätzen durchgeführt. Dabei ergaben die zytogenetischen Analysen der Eltern normale Karyotypen. Beim Kind wurde nach der Auswertung von 44 Metaphasen durchgehend eine Deletion in der distalen Hälfte des langen Arms eines Chromosoms #22 gefunden. Parallele Untersuchungen von Hautfibroblasten bestätigten den Karyotyp: 46,XX,del(22)(q13.1q13.31). Die G-positive Bande 22q13.2 ist deletiert (Abb. 2).

Das Vorliegen einer Translokation bei der Patientin konnte durch Fluoreszenz in situ Hybridisierung mit einer paint # 22 Sonde ausgeschlossen werden.

Bedeutung von partiellen Deletionen

Partielle Aneusomien des Chromosom 22 wurden mittlerweile häufig in der Literatur beschrieben. Sie können durch verschiedene strukturelle und numerische Aberrationen verursacht werden. Als Folge von unbalancierten Translokationen kommt es relativ häufig vor, daß nach einer 3:1 Segregation in der elterlichen Meiose ein überzähliges Chromosom mit vererbt wird und dadurch partielle Duplikationen entstehen. Das ist z.B. der Fall bei Translokationen zwischen Chromosom 11 und 22, der am häufigsten beobachtetsten nicht Robertsonschen Translokation beim Menschen (Fraccaro et al., 1980; Zackai und Emanuel, 1980; Schinzel et al., 1981). Partielle Tri- und Tetrasomien treten ebenfalls beim Cateye-Syndrom auf, bei dem Bereiche der Region 22q11 betroffen sind (McDermid et al.,1986; Duncan et al., 1987).

Eine andere Form partieller Aneusomien sind die Deletionen, bei denen durch Verlust chromosomaler Bereiche neoplastische Veränderungen oder kongenitale Syndrome entstehen können. So sind bei der Analyse verschiedenster Tumore häufig Allelverluste im q-Arm des Chromosom 22 beobachtet worden, die auf das Vorhandensein von Tumorsuppressorgenen hinweisen. Dort befinden sich unter anderem der Neurofibromatose 2 Genlokus und die "Meningioma Chromosomal Region" (MGCR) (Dumanski et al., 1990; Herzog et al., 1991; Cogen et al., 1991). Es werden in dieser Region auch noch andere Loci für Tumorsuppressorgene vermutet, wie Yana et al. (1995) berichteten.

Syndrome, die durch Deletionen verursacht werden, sind das DiGeorge-Syndrom und die komplexere Entwicklungsstörung CATCH 22, bei denen es durch Verluste im Bereich 22q11 zu Ausbildung des typischen Phänotypus kommt (Scambler et al.,1991; Discroll et al., 1992 a).

Mehr distal gelegene Sequenzen des q-Arms gehen beim Auftreten von Ringchromosomen (Gustavson et al.,1986, Tommerup et al., 1992) und auch bei Fällen mit Deletionen in der Region 22q13 ohne Ringbildung verloren (Watt et al., 1985; Herman et al ., 1988; Kirshenbaum et al., 1988; Romain et al., 1990; Narahara et al.,1992; Phelan et al., 1992; Nesslinger et al., 1994). Ein einheitliches phänotypisches Merkmalsmuster hingegen konnte bisher für diese Deletionssyndrome nicht beschrieben werden. Erstaunlich jedoch ist die Tatsache, daß die meisten Fälle mit normalem oder sogar beschleunigtem Wachstum einhergehen, obwohl bei Syndromen aufgrund von partiellen Monosomien in der Regel Wachstumverzögerungen auftreten.

In dem hier bearbeiteten Fall wurde man auf den Patienten unter anderem durch ein beschleunigtes Größenwachstum und verhältnismäßig große Extremitäten aufmerksam. Die vorläufige klinische Diagnose der Universitätsklinik Dresden lautete Sotos ähnliches Gigantismus-Syndrom aufgrund einer Deletion inder Region 22q13 (Hinkel et al ., in Vorbereitung). Das Sotossyndrom (Sotos et al., 1964) wird auch als Cerebraler Gigantismus bezeichnet und anhand folgender Kriterien diagnostiziert:

-übermäßiges postnatales Wachstum
-Makrodolichozephalus
-Akzelleration der Knochenreife
-beschleunigte Dentition
-beeinträchtigte verbale und motorische Entwicklung
-Verhaltensstörungen aufgrund der Übergröße

Allgemein läßt sich sagen, daß die Prognosen für Patienten mit Sotos-Syndrom recht positiv aussehen. Mit fortschreitendem Alter wurde es häufig beobachtet, daß die anfänglichen Entwicklungsrückstände eingeholt wurden und sich über die Jahre hinweg eine generelle Normalisierung einstellte. Die genetische Ursache dieser Erkrankung konnte bisher nicht ermittelt werden. Bei den wenigen Sotos-Patienten mit chromosomalen Aberrationen wurden sowohl Deletionen als auch Duplikationen an Chromosom 12 und 15 (Koyama et al . 1985, Wajntal et al., 1991) oder balancierte Translokationen unter Beteiligung der Chromosomen 2, 3, 5, 6, 12, 15 (Tamaki et al., 1989; Cole und Hughes, 1990; Schrader-Stumpel et al., 1990; Tsukahara et al ., 1991) beschrieben. Ein Problem bei der Diagnose dieser Form des Gigantismus liegt vor allem in der Tatsache, daß die untersuchten Kriterien sehr unspezifisch sind und in Verbindung mit einer Reihe von unterschiedlichen Syndromen auftreten können (Cole und Hughes, 1994).

Auch im vorliegenden Fall gab es Schwierigkeiten, den Phänotyp eindeutig zu definieren. Befunde wie beschleunigtes Wachstum, große Hände und Füße, sowie frühzeitige Dentition und auch die motorische und sprachliche Retardierung sprechen zwar für das Vorliegen eines Sotos-Syndroms, doch die Tatsache, daß sich die Entwicklung des Kindes eher verschlechtert als verbessert, deutete auf eine schwerwiegendere Erkrankung hin (Hinkel et al ., in Vorbereitung). Zusätzliche Hinweise ergab eine Chromosomenanalyse, bei der eine de novo Deletion des Bereiches 22q13 festgestellt wurde. In der Literatur sind bisher erst 12 Fälle zu finden, bei denen Aberrationen des gleichen Bereiches und übereinstimmende phänotypische Merkmale beobachtet wurden. Die Tatsache, daß diese Chromosomenanomalie so selten auftritt, macht die Probleme deutlich, eine allgemeine Korrelation zwischen der deletierten Region und diesem unspezifischen Phänotyp herzustellen. Erschwerend hinzu kommt dabei, daß in den unterschiedlichen Publikationen mit anderen Methoden und anderem Sondenmaterial gearbeitet, sowie unterschiedliche Kriterien bei der phänotypischen Beurteilung angesetzt wurden. Ein Vergleich dieser vorwiegend als Einzelfälle veröffentlichen Arbeiten ist daher schwierig. Deshalb möchte ich im folgenden näher auf die Publikation von Nesslinger et al. (1994) eingehen, die mir am ehesten geeignet erscheint, den hier vorliegenden Fall zu diskutieren, da hier eine Sammlung von sieben Patienten mit Deletionen der Region 22q13 genau molekulargenetisch analysiert und phänotypisch verglichen wurde.

Muskelhypotonie und die verzögerte statomotorische und mentale Entwicklung wurden dabei in allen Fällen beobachtet, während das gesteigerte postnatale Wachstum, die Makrozephalie sowie die großen Hände und Füße nur bei drei der sieben Patienten auftraten. Ein Vergleich mit den vorher veröffentlichten anderen Fällen ergab Übereinstimmungen in den Kriterien normales oder beschleunigtes Wachstum und Ausbildumg großer Hände und Füße (Romain et al., 1990; Narahara et al.,1992), sowie Makrozephalie (Herman et al., 1988). Allein bei Watt et al. (1985) wurde Mikrozephalie beobachtet, allerdings erstreckte sich die Deletion hier über einen weit größeren Bereich (22q12-qter), als in allen anderen bisher beschriebenen Fällen.

Diese Heterogenität im Phänotyp läßt es sinnvoll erscheinen, sich mehr auf die Gemeinsamkeiten der chromosomalen Aberration zu konzentrieren. Nach RFLP-Analysen konnten Nesslinger et al. feststellen, daß die Bruchpunkte in einem Bereich zwischen den Markern D22S92 und D22S94 verteilt lagen, wobei die Deletionen aber in allen Fällen mindestens die Bereiche distal von D22S97 betrafen. Auch im vorliegenden Fall liegt ein Verlust dieser kritischen Region vor, wobei der Bruchpunkt hier proximal von D22S97 lokalisiert wurde. In zwei der sieben Fälle bei Nesslinger et al. wurde der Bruchpunkt in dieselbe Region gelegt und ein phänotypischer Vergleich, soweit möglich, mit der Patientin aus Dresden ergab eindeutig Parallelen. Die Merkmale allerdings, die auf Gigantismus hinweisen, Makrozephalie und große Hände und Füße, wurden in diesen zwei Fällen von Nesslinger et al. nicht beobachtet.

Wie kann so ein heterogenes Bild an phänotypischen Merkmalen zustande kommen?
Es wurden der Region 22q13 bisher eine Reihe von Genloci zugeordnet, unter anderem SSTR3 (Yamada et al., 1993), LGALS1 und LGALS2 (Mehrabian et al., 1993), ECGF1 (Stenman et al., 1992), CYP2D (Gough et al., 1993), NAGA (Wang und Desnick, 1991) und ARSA (Dumanski et al., 1991). Es liegt der Schluß nahe, daß der Verlust von Genen, die in der deletierten Region liegen, für die Ausprägung dieser Merkmale verantwortlich sein könnten. Bisher wurde nur das Fehlen des ARSA-Locus in Zusammenhang mit den beschriebenen Deletionen beobachtet (Phelan et al.,1992; Nesslinger et al., 1994). Eine Aktivitätsuntersuchung bestätigte den Verlust eines Allels bei dem hier untersuchten Mädchen, doch die reduzierte Menge an Arylsulfatase A schien keine pathologischen Auswirkungen auf das Kind zu haben ( Befund Dresden 1995).

Da es sich bei dieser kongenitalen Erkrankung offensichtlich unter anderem um eine Wachstumsstörung handelt, könnten vielleicht Gene, die in irgendeiner Weise auf die Wachstumsregulation Einfluß haben, involviert sein. Es kann aber auch sein, daß für die Ausprägung der verschiedenen relativ unspezifischen Merkmale auch noch andere chromosomale Loci verantwortlich sind, die durch Mikrodeletionen verändert und bisher nicht nachgewiesen wurden. Die Charakterisierung dieses Phänomens hat schon bei anderen Deletionssyndromen, wie DiGeorge-Syndrom ( Scambler et al.,1991; Discroll et al.,1992a ), Prader-Willi-Syndrom (Robinson et al., 1991), Angelman- Syndrom (Hamabe et al., 1991), Miller Dieker- (van Tuinen et al., 1988) und Wolf-Hirschhorn-Syndrom (Gandelman et al., 1992) zur Aufklärung der verantwortlichen chromosomalen Region beigetragen.
Bei dem hier diskutierten Deletionssyndrom deuten die beobachteten Verluste der Region 22q13 darauf hin, daß dort für die Entwicklung bedeutende, bisher noch nicht bekannte Gene liegen könnten, doch die Beteiligung weiterer Genloci läßt sich gerade in Hinblick auf die Heterogenität des Phänotyps nicht ausschließen.